透視生物本質:病毒氾濫的人類基因組
2020年03月29日17:32

原標題:透視生物本質:病毒氾濫的人類基因組

在演化史上最近的瞬間,人類脫穎而出,病毒對我們的生存功不可沒。原本就並沒有什麼“它們”和“我們”之分——生物在本質上只是一堆不斷混合、不斷閃轉騰挪的DNA而已。

撰文 | 卡爾·齊默

翻譯 | 劉暘

宿主體內有很多基因可能最初來自病毒,這件事聽起來實在是太詭異了。我們通常認為基因組是人類最本源的身份特徵。細菌基因組中絕大多數DNA就是病毒引入的,人們也思考過類似的問題——細菌到底有沒有自己明確而獨立的身份,還是只是一個拚接怪物,就像科幻故事里弗蘭肯斯坦造的怪人一樣。

以前,我們並不會覺得這個問題和人類有關係,它更像是微生物才會面對的問題,只有這些“低等”的生物基因組里會有一些病毒基因,看起來也是偶然混進去的。然而現在,我們再也不能這樣自我安慰了。審視一下人類基因組,裡面有大量病毒基因的痕跡,數量成千上萬。

認識到這一點還得感謝鹿角兔。鹿角兔本是一個民間傳說,卻給醫學研究提供了重要線索,眾多病毒學家對其追根溯源,竟做出病毒致癌的重要發現。20世紀60年代,人們最深入研究的致癌病毒之一,是禽白血病病毒。當時,這種病毒席捲了所有養雞場,威脅著整個家禽行業。禽白血病病毒是一種逆轉錄病毒,逆轉錄病毒能把遺傳物質插入宿主細胞的DNA中。宿主細胞分裂的時候,會同時複製細胞和病毒的DNA。在特定的條件下,細胞會被迫生產出大量新病毒——先合成病毒的基因和蛋白質外殼,接著把病毒從細胞里釋放出去,進一步感染其他細胞。如果逆轉錄病毒的遺傳物質不小心插到了錯的地方,就有可能讓宿主細胞發生癌變。逆轉錄病毒帶有一些特殊的基因“開關”,這些開關能作用於宿主細胞,讓插入位置附近的基因開始合成蛋白質。有時候這些開關會打開一些本來應該關閉的宿主基因,這就會導致癌症。

禽白血病病毒是一種非常奇怪的逆轉錄病毒。以前,科學家檢測病毒的方法是從雞的血液里尋找屬於病毒的蛋白質。有時候他們甚至能在從沒得過癌症的健康雞隻的血液中找到禽白血病病毒的蛋白質。更奇怪的是,攜帶病毒蛋白質的健康母雞生下的小雞也是健康的,但同時也攜帶這種蛋白質。

當時在華盛頓大學工作的病毒學家羅賓·韋斯 (Robin Weiss) 猜測,病毒或許已經成為了雞DNA中永恒且無害的一部分。他和同事們從健康雞隻身上取了一些細胞,用能引發突變的化學物質和輻照來處理這些細胞,想看看能不能把病毒從它的藏匿之處給逼出來。正如他們所料,突變的細胞果然釋放出禽白血病病毒。也就是說,這些健康的雞並不是單純在一些細胞中感染上了禽白血病病毒,事實上,製造病毒的遺傳指令已經嵌入它們所有的細胞之中,並隨著分裂和增殖傳遞給後代。

這些“私藏”病毒的雞並不是什麼奇怪的品種。韋斯和其他科學家開展了更多的研究,在若乾品系里都發現了禽白血病病毒。一個直觀的推論是,這種病毒或許是雞DNA中由來已久的一分子。那麼,這種病毒到底是在什麼時候感染了雞的祖先呢?韋斯和他的同事們將目光鎖定在馬來西亞叢林。他們從那裡抓了一些紅原雞,這是和家雞親緣關係最近的野生物種。韋斯發現紅原雞攜帶著同樣的病毒。然而在後來的探索中,在原雞其他種個體的基因組中,韋斯卻沒有找到病毒的蹤影。

科學家逐漸歸納出一個相對合理的假說,可以解釋病毒是怎麼整合到雞的基因組去的。原來,在幾千年前,病毒感染了家雞和紅原雞的共同祖先。它入侵宿主細胞後,開始自我複製,繼而去感染其他個體。病毒所到之處,基本上都引發了腫瘤。但在其中至少一隻身上卻發生了不尋常的事。這隻雞祖先不僅沒有得癌症,它的免疫系統反而把病毒製服了。病毒就這樣在它體內無聲地擴散,最終移動到雞的性器官。這隻雞祖先交配之後,受精卵的DNA里就自然含有病毒的DNA。

這個受精卵隨後會發育成胚胎。胚胎的所有細胞最初都是由這個受精卵發育而來的,所以胚胎中所有細胞里都應該含有病毒DNA。最後,破殼而出的小雞就成了一個雞和病毒的“嵌合體”。嵌合體小雞長大,有了自己的後代,後代的基因組中同樣藏著禽白血病病毒的DNA。就這樣,病毒在數千年的時間里一代代無聲地傳遞。但在特定的情況下,病毒會被重新激活,產生腫瘤,並擴散到其他宿主身上。

科學家還發現,這種病毒自成一類。科學家稱其為內源性逆轉錄病毒——“內源性”的意思是說,它們是從生物內部產生出來的。科學家很快從其他動物身上發現了更多內源性逆轉錄病毒。事實上,這類病毒潛伏在幾乎所有重要的脊椎動物類群裡,從魚類、爬行動物到哺乳動物的基因組中,都能找到它們的痕跡。一些最近發現的內源性逆轉錄病毒,如同禽白血病病毒一樣會致癌,但同時也有很多對宿主完全沒有影響——因為這些病毒又出現了額外的突變,讓它們沒法利用宿主細胞製造新病毒。不過,這些因為“殘疾”而禁錮了腳步的病毒仍然有可能再重新插入宿主的基因組,重新開始複製自己的基因。還有些內源性逆轉錄病毒實在被突變搞得過於支離破碎,無法再發揮任何威力,淪為宿主基因組里一件小小的行李,從一代傳遞到下一代。

科學家一般認為人類基因組中沒有活躍的內源性逆轉錄病毒。但在法國維勒瑞夫 (猶太城) 的古斯塔夫·魯西癌症研究中心 (Gustave Roussy Institute) ,研究人員蒂里·海德曼 (Thierry Heidmann) 和同事卻找到了讓這些靜默的病毒重新活化的方法。當時,海德曼正在研究一種內源性逆轉錄病毒,他注意到,這種病毒在不同人中有不同的版本。而這些個體差異大概是在逆轉錄病毒整合到人類祖先基因組里之後產生的。隨著人類的繁衍,病毒基因的不同部分相繼出現了不同的突變。

海德曼和他的同事們比較了病毒相關序列的不同變異類型。這個過程就像在研究莎士比亞劇本的四個版本,每個版本都是粗心的文職人員抄寫的。每個人犯的錯誤各不相同,同一個詞就可能抄成四種樣子。比如逆轉錄病讀、擬轉錄病毒、逆轉鹿病毒、逆轉錄兵毒......通過比較四個版本,歷史學家就能推斷出原來的詞是“逆轉錄病毒”。

用這種方法,海德曼和他的同事們就能用人體中現存各種各樣突變版本的序列,來確定最初的DNA序列,再參照算出的序列合成相應的DNA,並插入到培養的人類細胞中。被感染的一部分細胞真的生產出了很多病毒,還能再去感染其他細胞。換句話說,起初的這段DNA的確是能感染細胞的活病毒。2006年,海德曼將這種病毒命名為“不死鳥” (Phoenix) ,取其寓意,這種病毒就像從灰燼中重生的神秘鳳凰一樣,可以起死回生。

不死鳥病毒可能是在距今不到100萬年的時間里感染了我們的祖先。而我們身體里也有一些病毒比這還要古老。我們是怎麼知道的呢?科學家發現了一些同時存在於人類和其他物種基因組中的病毒,說明它們是在人類和這些生物在演化上分道揚鑣前就進入了我們共同祖先的基因組。比如倫敦帝國學院的病毒學家亞當·李 (Adam Lee) 和他的同事就在人體內發現了一種名為ERV-L的內源性逆轉錄病毒,同時他們也在許多其他物種中發現了同樣的病毒,這其中不乏馬和食蟻獸這樣和人差別巨大的生物。科學家畫出的病毒演化樹同它們宿主的演化樹完美重合。看來這種內源性逆轉錄病毒似乎在距今1億年前感染了有胎盤類哺乳動物的共同祖先,之後隨著這一支哺乳動物演化至今,成為了犰狳、大象、海牛也包括我們人類體內的常駐客。

內源性逆轉錄病毒整合到宿主基因組中之後,仍然可以複製自身的DNA,並重新插入宿主基因組。上百萬年來,內源性逆轉錄病毒一直在反複不斷地入侵我們的基因組,日積月累,到今天已經數量驚人。我們每個人的基因組中攜帶了近10萬個內源性逆轉錄病毒的DNA片段,占到人類DNA總量的8%。反過來看,人類基因組中2萬個負責蛋白質編碼的基因,也只不過占到1.2%而已。科學家對人類基因組里其他被同步複製且會重新插入的DNA小片段進行了整理,這些DNA片段的數量高達數百萬個。他們推測這些片段中很多可能也是從內源性逆轉錄病毒演變而來。這些入侵者經過數百萬年的演化,已經被剝奪了大量的DNA,只剩下自我複製的最關鍵基因。換句話說,我們的基因組中簡直病毒氾濫。

雖然這類病毒DNA中的大多數都沒用,但我們的祖先也的確“徵用”了一些對我們自身有好處的病毒。如果沒有這些病毒,我們甚至沒法出生。1999年,讓—呂克·布隆 (Jean-Luc Blond) 和他的同事發現了一種名為HERV-W的人類內源性逆轉錄病毒。他們驚訝地發現,這種逆轉錄病毒中的一個基因能合成出一種名為合胞素 (syncytin) 的蛋白質。這種蛋白質有一項非常重要且精準的使命,但並非針對病毒,而是針對它的人類宿主。它只出現在人類的胎盤里。

胎盤外層的細胞產生合胞素,這樣細胞就能黏著在一起,從而讓分子在細胞之間順暢地流通。科學家發現小鼠也會製造合胞素,於是他們就用小鼠來做實驗,研究這個蛋白質的功能。他們刪除了小鼠的合胞素基因,結果小鼠胚胎沒有一個能活到生出來。他們就此推斷,這種病毒蛋白對於胚胎從母親血液中吸收營養是必需的。

科學家在其他有胎盤類哺乳動物中都找到了合胞素。隨著研究的深入,關於這種奇異蛋白質又有了另一個意外發現:它實際上並不是單一的一種蛋白質,而是好幾種。在演化的歷史中,不同的內源性逆轉錄病毒分別感染了不同的有胎盤類哺乳動物。包括我們人類在內的一部分物種先後被兩種病毒感染,它們合成的是兩種不同的蛋白質,之後,舊的蛋白質逐漸被新的取代。

蒂里·海德曼在研究中發現了許多種合胞素蛋白,他提出一種假說。一億年前,哺乳動物的祖先被一種內源性逆轉錄病毒感染,從而獲得了最早的合胞素蛋白,同時產生了最早的胎盤。幾百萬年來,有胎盤類哺乳動物祖先演化出若干分支,在演化的過程中又被其他內源性逆轉錄病毒感染。有的新病毒也帶有合胞素基因,而且編碼的蛋白質性狀更佳。因此哺乳動物的不同分支,包括囓齒動物、蝙蝠、牛、靈長類動物等體內的合胞素蛋白,就得以更新換代了。

在演化史上最近的瞬間,人類脫穎而出,病毒對我們的生存功不可沒。原本就並沒有什麼“它們”和“我們”之分——生物在本質上只是一堆不斷混合、不斷閃轉騰挪的DNA而已。

本文經授權選編自《病毒星球》一書。

卡爾·齊默(Carl Zimmer),知名科普作家,在耶魯大學教授科學和環境寫作。他寫過多本廣受歡迎的科普作品,包括《演化》《在水的邊緣》《萬物身刻》等,曾於2007年摘得美國國家科學院科學傳播獎(The National Academies Communication Award),這一獎項是該領域的桂冠榮譽。

譯者簡介:

劉暘,畢業於北京大學,後於芝加哥大學取得分子、遺傳及細胞生物學博士學位,九三學社成員,科學寫作者、記者,科學鬆鼠會成員,果殼網吱扭App主編。與他人合著出版《當彩色的聲音嚐起來是甜的》《一百種尾巴或一千張葉子》《冷浪漫》等作品,另有譯作《共情時代》《永生的海拉》等

原標題:《透視生物本質:病毒氾濫的人類基因組 | 展卷》

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