細胞因子風暴——新冠肺炎的“奪命幫兇”
2020年04月15日09:49
截至北京時間4月14日17時,全球新冠肺炎累計確診病例數超193萬,其中,死亡病例數超12萬。
截至北京時間4月14日17時,全球新冠肺炎累計確診病例數超193萬,其中,死亡病例數超12萬。

  來源:賽先生

  製圖:賽先生 (數據來源:Worldometer)

  撰文 | 秦芳菲

  責編 | 李珊珊

  新冠肺炎有時候是一種奇怪而悲慘的模式:病人在生病的第一個星期有些掙紮,甚至可能開始感覺有所好轉。但是突然就急劇惡化,血管破裂,血液凝固,血壓驟降,器官衰竭,死亡。

  華盛頓大學助理教授帕萬·巴特拉朱(Pavan Bhatraju)博士在西雅圖港景醫療中心的重症監護室工作,巴特拉朱和其他人最近的一項研究發現,病人的肺似乎惡化得很快。這種情況通常發生在發病後7天,且也可能發生在年輕、健康的新冠肺炎患者身上。而根據WHO與中國對COVID-19的聯合報導,約20%的新冠肺炎病人為重症病人,其他則症狀輕微,甚至是無症狀感染。

  風暴的誘因

  相繼有各國醫生和科學家們進一步研究發現,這種情況的發生,可能是因為免疫系統反應過強,也就是發生了所謂的“細胞因子風暴”,帶來的致命損傷。4月10日,《Knowable Magazine》講述了這種神秘的細胞因子風暴在新冠病人體內的相關情況。

  通常情況下,免疫系統可以產生相應的免疫反應,幫助機體來應對外界異己成分或者變異的自體成分,並通過分泌細胞因子,幫助人體戰勝病原體攻擊。但當免疫系統的應對過於強烈,超出了控製範圍,分泌的細胞因子過多,免疫系統就會變得無法自控。免疫細胞可能向未被感染的部分蔓延,開始損傷正常組織,吞噬掉血紅細胞、白細胞,損傷臟器。免疫反應發生後,血管壁通透性增加,血管壁上空隙變大,免疫細胞進入組織,肺部充滿胸腔積液,血壓下降,全身血液凝固,進一步阻止血液流動,病人休克,器官永久性衰竭而亡。阿拉巴馬大學伯明翰分校的兒科風濕和免疫專家Randy Cron博士說,大部分的細胞因子風暴病人會發熱,大約一半則有非常嚴重的神經系統症狀,如頭痛、痙攣,甚至昏迷,他們比意料中的更為嚴重。

能夠誘發免疫風暴的細胞因子主要包括三種:腫瘤壞死因子(TNF-α等),白細胞介素(IL-1、IL-6等),干擾素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ等),目前對產生免疫風暴的新冠病人進行分析發現了很多白細胞介素類細胞因子升高的指標。
能夠誘發免疫風暴的細胞因子主要包括三種:腫瘤壞死因子(TNF-α等),白細胞介素(IL-1、IL-6等),干擾素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ等),目前對產生免疫風暴的新冠病人進行分析發現了很多白細胞介素類細胞因子升高的指標。

  從最早報導的29例武漢病人中,就發現重症病人有明顯升高的細胞因子受體IL-2R和細胞因子IL-6;隨後的廣東省的醫生分析的11例病人中發現,IL-6是細胞因子風暴類似症狀的早期指標。再後來武漢的團隊對150病人分析,也發現了死亡病人的細胞因子風暴的相關分子指標,包括IL06、CRP、鐵蛋白(ferritin),比痊癒患者明顯升高。隨後,在合肥市、美國都有相繼的報導。

  與其他類型的細胞因子風暴相比,COVID-19引發的細胞因子風暴有一定的獨特性,它引起的血塊凝固速率明顯更快,鐵蛋白的升高水平倒沒有那麼高,且它可以更早更猛烈地攻擊肺部組織。根據一些研究,1918年的西班牙大流感,2003年的SARS,甚至H1N1豬流感也有4/5的重症病人,都與細胞因子風暴相關。

  風暴的指征

  但是為什麼不是所有人都有細胞因子風暴呢?

  辛辛那提兒童醫院中心的兒科風濕免疫專家Grant Schulert博士研究發現,PRF1基因可以使免疫細胞可以產生穿孔素蛋白,幫助免疫細胞在感染細胞上打孔,摧毀這些被感染的細胞。如果PRF1基因突變,穿孔過程減弱,NK細胞(一種免疫細胞)就不停地嚐試,大量分泌細胞因子,於是形成了細胞因子風暴。Cron博士研究還發現,在他所治療的5個病人中,LYST基因突變損傷了穿孔素蛋白活性,阻止了免疫細胞正確的免疫應答。Cron博士認為,也許就是這樣相關的基因突變,導致了這些病人對細胞因子風暴的嚴重反應。

  解決細胞因子風暴的問題,就要減弱免疫反應。甾體類抗炎藥是首選藥物,這類藥物可以廣泛減弱免疫反應,但是有效還是有害還有待考究。另外,就是特異性針對某個細胞因子的抗體類藥物了,如:Anakinra (Kineret) (阿那白滯素),是通過基因重組技術所產生的人IL-1受體拮抗劑;Emapalumab (Gamifant), 是干擾素γ(INFγ)的阻斷抗體。目前中國的數據顯示,一種IL-6受體拮抗劑(托珠單抗,tocilizumab),可能對COVID-19有效。

  目前,已經有一些細胞因子阻斷劑,被批準用於COVID-19的臨床研究,如托珠單抗在意大利和中國,tocilizumab和sarilumab (Kevzara)在丹麥,emapalumab和Anakinra在意大利。美國費城天普大學醫院。Caricchio博士也開展了sarilumab的臨床研究,不願意暴露於安慰劑組的病人,醫生也給予了托珠單抗,或其他抗細胞因子療法,或是甾體類抗炎藥。另外,4月11日美國醫學快訊報導,甚至有醫生開始用抗凝血藥物進行治療了,並稱將要“豪賭一場”。

  Cron說,越早能控製細胞因子風暴,結果會越好。

  “如果是你的免疫系統想要摧毀你,那麼你就應該採取相應措施了。”

  要儘早採取措施,就需要我們能夠儘早預測細胞因子風暴的發生。Schulert、Caricchio和Cron都建議,醫生們一定要注意細胞因子風暴的發生,因COVID-19需要住院的病人,都建議檢測血液中鐵蛋白含量。

  美國CDC在4月3日更新了建議,提到高CRP和鐵蛋白水平可能與重症病人相關,不過,WHO目前還沒有將細胞因子風暴的指征因子納入章程。

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