國產新冠病毒滅活疫苗初步成果公佈:安全性、有效性良好
2020年06月17日13:02

原標題:國產新冠病毒滅活疫苗初步成果公佈:安全性、有效性良好

原創 康莊 果殼

6月16日,國藥集團中國生物武漢生物製品研究所研製的新冠病毒滅活疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗盲態審核暨階段性揭盲會舉行。目前,根據隨機雙盲對照實驗的結果,在18~59歲年齡組中,該滅活疫苗安全性、有效性良好,接種疫苗組在0和28天分別接種一針,所有受試者都產生了中和抗體,並且滴度高。

也就是說,按照公佈的結果來看,抗體顯示出一定的保護作用。

當然,目前的數據只是Ⅱ期臨床試驗的,接下來還需要Ⅲ期臨床試驗,擴大樣本量,進一步評價疫苗的安全性、有效性。

讀懂滅活疫苗

滅活疫苗的具體做法是,加熱或者用化學試劑,把病毒殺死,使其失去致病力,但因為病毒表面的蛋白仍然存在,注射到人體,同樣可以觸發免疫反應。

這裏病毒就好像一頭野獸,已經被製作成標本,但形態上還是完整的。狂犬疫苗、流感疫苗以及手足口病疫苗都是這一類疫苗。

滅活疫苗研發相對成熟,只要篩選出適用的毒株,能規模化生產即可,通常來說安全性比減毒活疫苗更好,另外,只要不破壞病毒表面能引發免疫反應的蛋白關鍵部位,疫苗有效性也不是問題。

滅活疫苗的短板可能是:

1)產量的迅速放大;

2)往往需要多次接種才能產生有足夠保護力的抗體,在作為應急疫苗使用時也有所不足;

3)研發及生產涉及病毒培養,對生物安全要求相對較高,有生物安全風險。

國內目前有數家單位已經製備了滅活疫苗樣品,報送國家食品藥品檢定研究院進行申報註冊檢驗。

由於滅活疫苗的生產對生物安全等級要求高,中國生物武漢所和北京科興公司都已經開始修建P3(生物安全三級)滅活疫苗生產車間,一旦完成臨床研究,取得正向結果,第一時間可以有滅活疫苗生產上市。

不同的疫苗研發路線,各有優缺點

針對本次新冠病毒疫苗的開發,多個國家的不同研究團隊有不同策略,其中有的傳統,有的新銳。除了滅活疫苗之外,還有減毒活疫苗等幾種。

減毒活疫苗,將野馬馴化為坐騎

這種疫苗我們並不陌生,預防脊髓灰質炎的糖丸就是一種減毒活疫苗。

顧名思義,活疫苗指的是疫苗用了活性的病毒,不過經過了改造,毒性減弱,通常沒有致病性。就好像野馬經過馴化,成為了聽話的坐騎,但奔跑的功能還在。

除了脊灰減毒活疫苗,麻腮風、水痘,以及我國第一個出口海外的擁有自主知識產權的乙型腦炎疫苗,都是減毒活疫苗。

減毒活疫苗最大的優點在於,活病毒感染人體的效果接近自然感染,一般來說免疫效果好,免疫應答速度快。疫苗生產成本也不高,容易量產。但減毒活疫苗的缺點也非常明顯,就是需要做出毒力恰到好處的毒株,研發時間長,還有極低概率的致病風險。

減毒活疫苗像被馴服的馬丨pixabay

重組蛋白疫苗,直接使用野獸的皮毛

重組蛋白疫苗就是近來疫苗研發的熱門方向,因為它安全性好、成本也低。

這種疫苗研發方法,根本不需要分離獲得病毒株,只需要根據病毒的序列,表達出大量的病毒抗原蛋白,製成疫苗即可。也就是說這種疫苗會直接注射能引發免疫反應的蛋白質,就好像直接把野獸的皮毛拿來使用。乙肝、宮頸癌和戊肝疫苗都是這種方法的作品。

重組蛋白疫苗技術路線最大的優點是安全性高。但是,這種技術的難點在於,需要這個蛋白能摺疊成和病毒上相同的結構。

重組蛋白疫苗像野獸皮毛丨pxfuel

病毒載體疫苗,“披著狼皮的羊”

這種技術的精髓就是“披著狼皮的羊”。把新冠病毒表面的蛋白,想辦法安在其他並沒有威力的病毒表面。這裏的“載體”,指的就是這種沒了威力的其他病毒,也就是“羊”。

目前已經上市的載體病毒疫苗不多,都沒有大規模得以應用。

腺病毒載體是最常用的病毒載體之一。本次新型冠狀病毒疫情發生以後,國內外以腺病毒為載體開髮針對性疫苗的研究團隊很多。其中,軍科院/康希諾團隊的腺病毒載體疫苗於4月12日進入臨床II期階段。

病毒載體疫苗像“披著狼皮的羊”丨pxfuel

核酸疫苗(DNA疫苗 /mRNA疫苗),人體自己合成野獸皮毛

這種方式區別於重組蛋白的方法,是直接給人體注射病毒抗原蛋白的編碼核酸,再由人體的細胞自己合成病毒的抗原蛋白,產生免疫應答。同樣不涉及到任何病毒的操作,相當於直接發揮“皮毛”的功效,只不過這一次連皮毛都是利用人體自己合成的。

核酸疫苗方法的優點是,製作工藝比較容易標準化,疫苗的原料靠化學合成就可以,利用已有的通用設備規模化生產相對容易。挑戰在於安全性、保護效果和有效性。

核酸疫苗像合成的皮毛丨pxfuel

疫苗研發過程漫長而複雜,

每一步都充滿不確定

雖然技術的更新換代正在縮短疫苗研發時間,但尋找抗原、評估安全性並選擇最佳候選疫苗、臨床開發、註冊審批、生產等不可或缺的步驟做下來,疫苗開發週期仍舊十分漫長。任何一步進行得不順利,都會拖慢甚至終結整個研發過程。

尋找抗原

抗原的尋找是一個發展變化的過程。針對本次新冠病毒,總體來說,尋找抗原的主要路線還是根據病毒自身的性質,為候選疫苗量身打造一個安全且能有效激發免疫系統的抗原,作為候選疫苗的主要有效成分。同時,抗原的選擇,也是不同研究團隊本身所擅長技術路線的設計和驗證過程。

尋找抗原像量體裁衣丨pxfuel

評估安全性並選擇最佳候選疫苗

疫苗是給健康人群使用的特殊藥品,其安全性評價是一個貫穿非臨床試驗、臨床試驗和上市後評價的漫長過程。

如果只看臨床前研究階段,主要就是利用不同動物驗證疫苗的長期毒性、急性毒性、局部刺激性、過敏性、生殖毒性(如果育齡女性有接種的考慮)。疫苗的安全性評價通常要求在專門的實驗室進行,往往需要數月或者更長時間。

選擇候選疫苗的工作,其實也就是對疫苗有效性和保護力的臨床前研究的驗證,往往是在安全性評價之前,或者是部分與安全性評價試驗同步進行的。

如果這些疫苗能夠保護現有新冠模式生物在新冠病毒攻擊後不發病,更沒有出現抗體依賴的疾病增強作用(antibody - dependent enhancement, ADE),才能作為一個真正有效的候選疫苗。

保證安全性丨pxfuel

臨床開發(各期臨床試驗)

疫苗的臨床試驗一般來說分為四期。

Ⅰ期試驗重點觀察安全性和臨床耐受性,觀察對像一般為健康成人,通常是小範圍的,國內一般設計20~30人。

Ⅱ期試驗目的是,觀察或者評價疫苗在目標人群中是否能獲得預期效果和一般安全性信息。國內要求最低樣本量為300例。很多在動物實驗中驗證有效的疫苗,往往是因為Ⅱ期試驗無法驗證其有效性而宣佈失敗。

Ⅲ期試驗目的為,全面評價疫苗的保護效果和安全性,該期是獲得註冊批準上市的基礎。根據疫苗的不同性質、其預防的不同疾病,不同疫苗Ⅲ期試驗設計差別非常大。有些疫苗研發即使採取了非正常順序,時長也需要5~10年,往往就是III期臨床試驗所需時間比較長。

對於新冠病毒肺炎這種新發、突發傳染病,可能需要在其流行區域進行Ⅲ期臨床試驗,觀察對照組和試驗組之間的病毒感染差異。

Ⅳ期臨床試驗是疫苗註冊上市後,對疫苗實際應用人群的安全性和有效性進行綜合評價。

我國的疫苗臨床試驗基本都由疫苗研發或生產企業作為申辦方,由各省疾控中心作為研究者落實具體實施。與普通藥物往往在醫院進行臨床研究是不同的。

各階段臨床試驗丨pxfuel

註冊審批與生產首批疫苗

完成臨床前研究和臨床前安全性評價工作後,疫苗企業遞交相關材料申請臨床試驗;獲得批準後進行各期臨床研究,達到符合預期的臨床結果和報告提交後,才有可能獲批上市。

之後,疫苗企業一般需要在藥監管理機構的監查下,連續生產三批合格的疫苗,才能獲得疫苗生產許可證,以保證企業的生產工藝是穩定的。

最終生產的每批上市疫苗,以及之前製造的臨床用疫苗,都必須通過企業自檢和中國食品藥品檢定研究院的檢定雙合格方可放行。上市藥品的放行國家檢驗稱為批簽發。

生產(質量控製)

疫苗的質量控製大致來說可以分為三個階段,第一是對疫苗生產原料的質量控製,第二是對生產過程的質量控製,第三是對疫苗生產的中間產物及最終產品實行檢驗檢測。這三部分是保證疫苗質量及安全性的重要條件,缺一不可。

質量控製丨pxfuel

遵照傳統的流程,疫苗從研發到上市可能需要5~10年,這個速度顯然是現在的人們無法接受的。在目前的緊急態勢下,在政策上為疫苗研發尋找“捷徑”並非不可能。飽和式的科研投入,全方位的資源傾斜,多條線工作的同時開展,科研人員夜以繼日的努力付出,評審機構無間歇滾動式的審評審批,都是新冠疫苗快速研發提前問世的基礎。

或許在未來一段時間,全球對疫苗的需求是天文數字;同時也需要更加安全、有效,易於生產、運輸和接種的疫苗,對疫苗的生產成本和量產能力也會有較高的要求。不同技術路線的疫苗,在疫情不同階段的將來都有可能脫穎而出。

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