複製失敗後“倒戈”,這種病毒“殘次品”或是新冠剋星
2020年07月07日10:34

圖片來源:視覺中國
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  來源:科技日報  

  這種顆粒比正常病毒小,所以它複製起來可能要比正常的病毒更快。但細胞工廠里病毒複製的資源是有限的,這就使得正常的病毒複製變得很睏難。

  目前新冠肺炎疫情仍在全球肆虐。面對新冠病毒人類還有很多未知,全世界的科學家們都在積極尋找各種“武器”,如特效藥物、疫苗等,希望能阻擊其的蔓延。

  據阿根廷布宜諾斯艾利斯經濟新聞網日前報導:西班牙研究人員正在研發一種抗病毒藥物,其研究重點是缺損性干擾顆粒——一種常見於RNA病毒的“分子寄生物”,其自身並沒有致病能力,但有望阻斷新冠病毒感染。

  搶奪病毒複製所需的基因組件

  “報導中提到的‘分子寄生物’並不是真的寄生物,只是一個概念,所指的就是缺損性干擾顆粒。它們就像‘寄生蟲’一樣,需要仰賴宿主提供必要的‘零件’, 來長期或暫時地寄生於宿主身上,獲取生存所需的營養。”湖北大學生命科學學院及省部共建生物催化與酶工程國家重點實驗室教授、博士生導師陳純琪介紹,在病毒領域,這種寄生現象比較常見。比如丁肝病毒,我們很多人體內都有,但是並不影響我們的健康,只有丁肝病毒和乙肝病毒感染了同一個細胞,才能進行大量複製,丁肝病毒外殼使用了乙肝病毒的外殼。

  “缺損性干擾顆粒簡稱DI顆粒,是指那些因基因組不完整或者因基因某一點突變而產生的不能正常進行複製的病毒,也稱缺陷病毒。缺陷病毒能幹擾同源的正常病毒的生活週期,這也是稱其為干擾顆粒的原因。”陳純琪說。

  對於DI顆粒的誕生,陳純琪用了一個“病毒工廠生產殘次品”的比喻。當病毒進入人體細胞後,細胞就變成了一個病毒工廠,病毒在工廠里完成RNA的複製以及蛋白質合成裝配,複製生產出一個個完整的病毒顆粒。這些病毒顆粒被製造出來後,釋放出廠再去感染其他細胞。

  “然而病毒複製的過程太快了,RNA又不是非常穩定,因此在生產的過程中難免會出現各種奇怪的突變、重組,其中有一定概率會發生亞基因組的缺失突變體,也就是生產出殘次品,這種殘次品就是DI顆粒。這種小顆粒因為只有部分RNA,缺少遺傳信息等材料,因此當它獨自存在於細胞工廠的時候,無法完成複製生產。”陳純琪介紹,某些DI顆粒厲害的地方在於,當它們和完整的病毒同時存在於一間細胞工廠的時候,就會爭搶正常病毒複製中的組件和材料來完成自我複製。

  “而且DI顆粒比正常病毒小,所以它複製起來可能要比正常的病毒更快。但細胞工廠里病毒複製的資源是有限的,這就使得正常的病毒複製變得很睏難。DI顆粒不斷地與正常病毒爭搶資源進行複製,最終變相地終止了正常病毒的複製過程。”陳純琪說,這就是DI顆粒為什麼能導致病毒因無法自我複製而消亡的原因。

  分子複製讓DI顆粒變得更強大

  科研人員早在五十年前就發現了病毒複製的這個漏洞,近二十年來才開始進行研究,不過目前還沒有真正的應用案例。

  “可以說,DI顆粒不是人類創造出來的,是人類發現的自然現象。”陳純琪介紹,目前已發現很多病毒有這種缺損性干擾顆粒,比如流感病毒。病毒複製很快,難免有殘次品產生。有的殘次品可能就不能活下來,但有些殘次品,如DI顆粒就能活下來,並且能大量複製,但不致病。基於這種發現,可以繼續深入研究,甚至可以調整DI顆粒的內容物,讓它複製性更強,從而搶奪完整病毒複製所需的更多物質。

  “獲得DI顆粒並不難,運用病毒學、細胞學的技術,通過培養病毒細胞,每次一發現DI顆粒就篩選出來,而後繼續培養繼續篩選,就能獲得很多這種小顆粒。”陳純琪表示,不過DI顆粒也有一定形狀和大小的要求,太大或者太小可能都不行,這時就需要分離。按大小分離需要不同孔徑的過濾膜,可以使用電鏡,能看到大小不一的顆粒,然後把它分離出來。這個過程一般會用物理方法,通過顆粒的重量差異進行分離。

  “大自然工廠比人類厲害得多,因此我們想獲得DI顆粒,一般通過以上方法進行分離和篩選就可以了。如果想給DI顆粒增加‘武器’或者‘通信工具’,還需要分子複製技術。”陳純琪舉例,比如把這種技術應用於對抗疾病或者腫瘤,可能就需要分子複製技術改造DI顆粒,讓其帶有治病或者殺死腫瘤細胞的基因。

  “對於一項技術,理論上對人體無害的才會拿來應用。但是當人體本身感染一種病毒的時候,再給人體注入另外一種病毒,風險還是比較大的。”陳純琪表示,雖然目前沒有在人體中試驗過這種技術,但是在針對流感病毒的實驗中,曾經完成過流感病毒DI顆粒的動物實驗,效果還很不錯。

  為戰勝新冠病毒提供了新思路

  前述報導指出,研究人員將探索在新冠病毒等冠狀病毒感染過程中是否存在DI顆粒。同時,他們將驗證這種顆粒是否具有干擾並消滅感染細胞中新冠病毒的能力。

  研究人員表示,當將這種顆粒嵌在病毒包膜當中時,它與整個病毒沒有區別,能夠像病毒一樣,在細胞之間或患者之間傳播。如果健康人僅感染了這種顆粒,那麼顆粒將無法複製並且感染者不會出現任何症狀。如果人體感染了這種顆粒和完整病毒的混合物,那麼病毒將發生自身複製,同時顆粒也會複製,啟動與病毒複製之間的競爭,擠占病毒複製的資源,最終導致病毒消亡。基於這種思路,這種顆粒還可以“人傳人”,使用後的人群可以將療效傳給周圍人。

  但陳純琪表示,和疫苗技術有很多臨床經驗可以參考相比,這項技術之前沒有應用的先例,因此一切都需要摸索著前進。很多未知的東西還需進一步評估。

  “目前這項技術應用於新冠病毒的治療可能會存在幾個問題。”陳純琪解釋,首先,DI顆粒合成蛋白裝配的外殼和新冠病毒一樣,因此人體自身免疫力也會對它進行攻擊,所以進入健康人體內的新冠病毒DI顆粒,是否會引起炎性風暴還需要評估;其次,理論上DI顆粒可以很好地搶奪新冠病毒的資源,但是它們大量存在於正常細胞里,會不會造成不良影響?同時DI顆粒是否能長久地存在於正常細胞里,多久被人體代謝掉,這些也是未知數;最後,新冠病毒作為RNA病毒非常容易變異,DI顆粒會不會發生複雜的改變,這也需要長期觀察。

  “不過,DI顆粒作為一種全新的思路,為人類在尋找戰勝新冠病毒方法的道路上,又增加了一件‘武器’。這是人類向大自然學會的一種方法,通過抓住病毒的漏洞,而後再利用這個漏洞去攻擊消滅病毒。”陳純琪說。

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