多位哈佛教授力薦的“長生不老藥”NMN能吃嗎?
2020年08月14日14:40

  來源:果殼

  挾“哈佛長生不老藥”的名頭C位出道,受多位哈佛教授包括諾貝爾獎獲得者加持,據說能讓人的身體機能從八十歲重回二十歲,這些都是對β-煙酰胺單核苷酸(NMN)這種膳食補充劑的描述。

  在形容詞整體貶值的語境下,“延年益壽”已經是各類膳食補充劑的標配,但“長生不老”還是顯得有點位高權重。NMN的支援者相信它能調節體內的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平,但在競技場內廝殺的不止NMN,光是針對NAD+途徑的就還有一堆兄弟姐妹。

  NMN是實至名歸還是德不配位?這要從NAD+說起。

圖丨pixabay
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  NAD+幫助抗氧化,輔助與長壽有關的蛋白

  NAD+又名“輔酶I”,早在1906年,兩名生物化學家發現該物質能促進酵母提取物中的酒精發酵,是一種全新的輔助物質,因此贏得了1929年的諾貝爾化學獎。

  到1936年,奧托·沃伯格(Otto Warburg,發現了腫瘤快速且浪費地利用能量的“沃伯格效應”並以他的名字命名)發現了NAD+在能量代謝過程中的功能:NAD+和它的還原形式NADH能通過在氧化和還原形式之間的轉換,將電子從一個反應帶到另一個反應,促進反應完成。

  需要利用NAD+ / NADH的生化反應包括酒精代謝、糖酵解、糖異生、脂肪酸代謝和三羧酸循環等等。三羧酸循環就是那個長得像麥田怪圈一樣,擁有讓人一背完就忘記的魔力的代謝通路,它是聯繫糖、脂肪和蛋白質代謝的樞紐。同時,NAD+/NADH對維持細胞內的還原性環境,抵抗氧化損傷有重要意義。

讓人一背完就忘記的三羧酸循環丨wikipedia
讓人一背完就忘記的三羧酸循環丨wikipedia

  除了在氧化還原方面的作用,NAD+還是一些蛋白所需的輔酶,這些蛋白包括與DNA修復有關的PARP家族蛋白,與鈣平衡相關的CD38和CD157蛋白,以及跟長壽有關的Sirtuin家族蛋白等。

  Sirtuin蛋白成抗衰老研究熱點,也捎上了NAD+

  值得說一下的是Sirtuin家族蛋白,它是一類去乙酰化酶,在人類中發現了7種,分別名為SIRT 1~7。這些蛋白在調節晝夜節律和生物鍾、維持骨骼肌健康、改善肝腎功能和代謝等方面展示出潛力。

  目前關於SIRT1的研究最多,人們認為SIRT1失調與和衰老相關的心血管疾病、神經退行性疾病和癌症有關。有研究認為,調控Sirtuin家族蛋白可能延長生物的壽命,機製可能與卡路里限製有關。

  卡路里限製,也即降低攝入的食物熱量,在一些模式生物(比如酵母、果蠅、線蟲等)中顯示出延長壽命的效果,雖然具體機理並未十分明確,甚至存有爭議,但這並不妨礙人們開始關注輕斷食的概念。

圖丨piqsels
圖丨piqsels

  在人類中的研究尚不太多,2018年一篇發表在《細胞》子刊上的論文顯示,幾十名健康成年人進行長達兩年的15%卡路里限製後,身體基礎代謝水平減慢,系統性氧化壓力降低,身體中與衰老相關的生物標誌物也有改善。對於每日熱量攝入建議為兩千千卡上下的人來說,15%的卡路裡差不多是一份中杯星冰樂的量——是要生命的長度還是厚度,這是個抉擇。

  這些有限的證據讓Sirtuin成為抗衰老研究的寵兒,而多個Sirtuin蛋白進行代謝活動時都要消耗NAD+,因此NAD+也乘著該領域進展的東風,在21世紀老樹逢春爆出一蓬蓬論文來。

  NAD+隨年歲增長而減少,缺了就補

  人們發現,隨著年歲增長,生物體內的NAD+含量會降低,對於中年鼠或中年人來說,體內的NAD+都只有他們年輕時的一半,這可能導致依賴NAD+的Sirtuin和PARP蛋白活力降低。

  而實驗顯示,給年老小鼠施用NAD+前體(可以在體內代謝為NAD+的物質)能提高小鼠的健康和精力,改善胰島素敏感性和線粒體活力,降低幹細胞衰老等等。這麼好用,秦始皇聽了都要補充NAD+!

  事實上,近些年對於NAD+的研究熱情,很大部分正是集中在如何安全有效地在人體內提升NAD+水平,以及將動物實驗中的積極結果在人體試驗中重現。

  那麼怎麼提升NAD+?簡單點就是直接吃,粗暴點就是往血管里打。問題是,直接吃進去的NAD+扛不過胃酸的煎熬,難以通過口服吸收;而另有數據顯示,通過靜脈注射進去的NAD+在血漿中的濃度會和在尿液中的濃度同期升高,最後可能就是涓流入海白忙一場。

某處提供的NAD+注射。至少有65個顧客以五星好評的心情排出了價值八百美元的尿液丨theivdoc
某處提供的NAD+注射。至少有65個顧客以五星好評的心情排出了價值八百美元的尿液丨theivdoc

  直接補NAD+效果不好,改為提供原料

  明修棧道不行,那就暗度陳倉。如果直接給細胞塞NAD+塞不進去,那麼換成給細胞提供NAD+的建造材料,或許能提高NAD+產量?

  這些建築材料就是能在體內代謝成NAD+的前體,包括前面提到的β-煙酰胺單核苷酸(NMN)、色氨酸(Trp)、煙酸(NA)、煙酰胺核糖(NR)和煙酰胺(NAM)這一堆兄弟姐妹,它們通過三條不同的途徑生成NAD+,即從頭合成途徑、Preiss-Handler 途徑以及拯救途徑。

  從頭合成途徑利用從食物中攝取的色氨酸經過多個步驟合成NAD+,Preiss-Handler途徑利用的是從食物來的煙酸。而拯救途徑指的是NAD+被Sirtuin、PARP和CD38等蛋白利用後,身體被掏空變成了煙酰胺,後者經由某種酶催化變成NMN,然後再被酶重新催化成為NAD+。

  其中,拯救途徑所需的步驟比另外兩種途徑都少。有研究顯示,拯救途徑受損的小鼠肌肉中的NAD+要比對照組少85%,暗示拯救途徑可能是體內合成NAD+的重中之重。

 NAD+的主要合成途徑
 NAD+的主要合成途徑

  在補充前體時還要考慮一個問題:前面提到的幾種途徑,每個步驟都需要特定的酶。各個器官能接觸到的前體和對NAD+的需求不同,所以它們正常表達的代謝NAD+的酶也不同。

  比如說,雖然大部分酶都在肝臟和腎臟中表達,但拯救途徑中催化NR/NMN的NRK2就幾乎只在骨骼肌中高度表達,而在肝、腎、小腸等器官中低到檢測不出。如果大量攝入某種前體,需要NAD+的器官卻沒有表達合適的酶來處理這些前體,那麼輸入再多膳食補充劑也難以精確在目標處提高NAD+的產出。

  NAD+原料很多種,補哪個好?

  綜合來講,好的前體要能提高目的器官內NAD+的量,轉化利用率高,副作用毒性低,最好還不是特別貴。檢驗藥物的金標準是臨床試驗——哦,市面上的NAD+補充劑大多是作為膳食補充劑,不屬於藥物,也就不需要提交臨床數據給食品藥監局批準。

  而且直到2018年6月,“衰老”才被世界衛生組織認為是種可以加以干預和治療的狀態,在此之前較難直接和籠統地作為臨床試驗的適應症——那就看看旁敲側擊的試驗吧:

  煙酸(NA)不一定有效,也不一定安全

  2020年6月,《細胞》子刊報導了採用NA作為NAD+前體來治療線粒體肌病的臨床研究,這是第一篇採用NA作為NAD+前體的臨床研究報導。

  線粒體肌病是由線粒體缺陷導致的多器官疾病,患者常有系統性的NAD+缺乏。該研究試圖研究補充NA對患者骨骼肌細胞產生的影響。受試患者每日服用NA,劑量從250毫克到最高1000毫克,持續最長10個月(對照組是4個月)。結果顯示,服用NA的患者血液中NAD+均有提升,有的提高到8倍!而且患者服用NA後骨骼肌內的NAD+達到了健康對照組的水平。

  這是很積極的消息,但大劑量攝入NA(超過30毫克)可能出現副作用,超量(1000毫克)攝入更可能引發低血壓、噁心、腹痛、視力受損、眼睛積液、高血糖等不良反應。普通人很容易從食物中補充NA,額外攝入可能需要小心過量。

  更要指出的是,文中的數據顯示,健康對照組骨骼肌中的NAD+並未明顯提升,說明補充NA不一定能直接進入目的細胞成為NAD+的原料,而是要經過其他步驟,進入系統NAD+的合成途徑後再分配。

  因此通過NA補充NAD+不是最行之有效且安全的方法。

圖說丨wikimedia
圖說丨wikimedia

  煙酰胺核糖(NR)作用有限,保健效果存疑

  另一個被研究得較多的前體是NR,涉及臨床試驗的論文有近十篇,它們大部分都表明NR能提升血液的NAD+,但不能提升肌肉中的NAD+水平。在動物試驗中獲得的關於能量代謝、胰島素調節和心肺功能的正面效果,少有能在人體試驗中得到重複的。

  總的來說,NR對於NAD+的生理效果調節有限,直接補充或能提高NAD+,但不一定能在對的時間出現在對的地點,整體保健效果存疑。

  β-煙酰胺單核苷酸(NMN)作用還不明確

  而有“長生不老藥”之稱的NMN,雖然在小鼠實驗中也能提升NAD+水平,但我們的目的不是製造凍齡美魔鼠。

  NMN在人體中的臨床研究結果寥寥,目前只有一篇今年2月發表在《內分泌雜誌》上的論文,報導了日本科學家在2016年開啟的一項一期臨床研究。試驗方法是讓10名40~60歲的健康男性口服100、250和500毫克NMN,5小時後採集血液和尿液做檢查。

  結果顯示,口服NMN並未對心率、血壓、血氧、體溫等產生明顯影響,也未給視力和睡眠帶來顯著變化。而最關鍵的數據——組織和血漿中的NAD+水平,該研究直說沒有測量, 敬請期待後續研究……好吧,臨床一期主要是看安全性,文章主打的結論是“數據表明一次口服500毫克NMN是安全的”。

  至於後續研究,目前正有幾項關於NMN的臨床試驗在美國和日本進行,其中至少有2項二期臨床試驗,NMN在人體中的效果,說不定很快就會揭曉。不過這是抗衰老研究,猶如阿克琉斯與烏龜賽跑,也說不定會永遠進行下去……

阿克琉斯與烏龜賽跑丨Philosophico-Scientific
阿克琉斯與烏龜賽跑丨Philosophico-Scientific

  那麼NMN是不是長生不老藥?現在還不知道。

  吃吃NMN有沒有危害?“數據表明一次口服500毫克NMN是安全的。”

  值不值得吃?看願意花多少錢了。為NAD+補充劑帶貨的名人中,多有李嘉誠或者潘石屹這種咖位的,人家想吃人參果都可以吃一個扔一個。網上能買到的NMN價格不一,幾十上百塊錢一粒也不算便宜。不過千金難買我高興,那15%卡路里限製省下來的奶茶錢不用也是閑著,流年不利,你開心就好。

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