Gut:有胃病的,這種藥謹慎長用
2021年06月07日06:38

原標題:Gut:有胃病的,這種藥謹慎長用

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患有胃潰瘍、胃食管反流等酸相關性疾病的讀者們,應該對質子泵抑製劑(PPI)非常熟悉,它能夠快速、強效、持久抑製胃酸分泌,為受損胃黏膜提供溫和的複原環境,是治療上述疾病的首選藥物。常用的PPI包括奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等“拉唑”們。

但正所謂水能載舟,亦能覆舟,藥能治病,亦能致病。此前就有不少研究發現,PPI用量過大或者用時過長可能會增加肺炎、骨折、慢性腎病和艱難梭狀芽孢杆菌感染的發生風險[1,2]。

近期來自韓國翰林大學的研究人員發現,與使用其他藥物的患者相比,使用PPI≥30天的患者胃癌發生風險升高1.37倍,而且PPI使用越久,患病風險越高。相關結果發表在消化領域頂級期刊Gut上[3]。

本來用PPI治療胃潰瘍是有利於防止疾病惡化、進展為胃癌的,沒想到它居然還會倒戈……下面就看看研究人員是怎麼發現PPI與胃癌有關的。

這是一項基於NHIS-NSC隊列的回顧性研究。NHIS-NSC由約100萬例韓國居民(從全國隨機抽樣而來)組成,從2002年隨訪至2013年,包含非常豐富的就診信息和健康信息。

為探究長期使用PPI與胃癌的關係,研究人員從NHIS-NSC標準庫中調取了所有年齡≥19歲,未患過胃癌,未做過胃切除術的居民的用藥信息,將其按照用藥種類和用藥時長分為以下3組:

(1)暴露組——PPI組(連續使用PPI≥30天,不包含使用PPI前用過30天H2受體拮抗劑[H2RA],或使用PPI後又用了H2RA的對象)

(2)對照1組——非PPI組(連續使用不含PPI的藥物≥30天)

(3)對照2組——H2RA組(連續使用H2RA≥30天,不包含也用過PPI的對象)

H2RA是一類比PPI起效慢、強度低、作用時間短的抑酸藥物,藥名多以“替丁”結尾,如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。

研究人員以上述藥物的開藥日期作為該研究的入組日期,排除入組前在此隊列不足1年的對象(不確定他們隨訪依從性如何)和入組後1年內確診胃癌的對象(用藥前可能已經患癌,只是沒被發現)。

分組情況和觀察時間

此外,鑒於幽門螺杆菌(HP)既與胃潰瘍等酸相關性疾病有關,又是胃癌最重要的危險因素,研究人員認為在探究PPI與胃癌的關聯時有必要考慮HP感染的治療狀態。

因此,他們還從NHIS-NSC原始庫中篩選出年齡≥19歲,用克拉黴素三聯療法或鉍劑四聯療法根除過HP的對象,用以探究HP根除治療後長期使用PPI與胃癌的關係。

排除根除治療1年內確診胃癌和半年內用過PPI的對象後,賸餘對象按照根除治療後是否使用PPI≥30天分為PPI組和非PPI組。與前面的PPI組不同,這裏的PPI組沒有排除那些用過H2RA的對象,因為絕大多數人同時用了這兩種藥。

然後,不管是不考慮HP根治與否的PPI組,還是接受過HP根除治療的PPI組,都按照用藥時長進一步細分為≥30天、≥90天、≥180天和≥365天4組,用以考察劑量反應關係。

三聯或者四聯療法確實要吃很多藥

NHIS-NSC標準庫里有1025340例研究對象,其中514724例符合該研究入組標準。為增加組間可比性,研究人員利用傾向性評分對比較對象進行了匹配。匹配後各組納入分析人數如下:

(1)PPI組和非PPI組各11741例

(2)PPI組和H2RA組各5067例

(3)接受過HP根除治療的PPI組和非PPI組各6877例

PPI組和非PPI組的中位隨訪時間分別為4.4年和4.2年;PPI組用藥時長的中位數是55天;從開始使用PPI到確診胃癌的中位時間間隔是3.3年。

隨訪期間,PPI組的胃癌發生風險是非PPI組的2.37倍。而且,用藥時間越長,PPI組胃癌發生風險越高——≥90天時,風險是非PPI組的2.83倍;≥365天時,風險是非PPI組的3.50倍,而PPI組和H2RA組胃癌發生風險沒有顯著差異。

PPI用藥時長與胃癌發生風險的關聯接受HP根除治療後,與非PPI相比,使用PPI≥30天或≥90天的對象胃癌發生風險雖然略高一些,但不構成顯著差異。當PPI用藥時間≥180天或≥365天時,胃癌發生風險顯著升高,分別是非PPI組的2.22倍和2.54倍。
接受HP根除治療後PPI用藥時長與胃癌發生風險的關聯為什麼長期使用PPI與胃癌發生風險升高有關呢?這還得從機體如何調節胃酸分泌講起。如下圖所示,胃上的G細胞分泌胃泌素,胃泌素通過直接刺激泌酸細胞或者通過刺激腸嗜鉻樣細胞間接刺激泌酸細胞分泌胃酸。
長期使用PPI,胃酸分泌減少,機體為維持原泌酸水平,就會代償性刺激G細胞分泌胃泌素,形成高胃泌素血症,進而刺激腸嗜鉻樣細胞增殖,導致胃癌發生風險升高[4]。另一種解釋是,長期使用PPI可能會引發萎縮性胃炎、腸上皮化生或加速其進展,進而增加胃癌發生風險[5]。如果合併HP感染,相關情況會更加惡化。
胃部惡性腫瘤的發生過程[6]

該研究最大的優勢在於混雜因素考察較全面,特別是其他研究所忽視的與胃癌相關的藥物使用情況(阿司匹林、二甲雙胍、非甾體類抗炎藥等)和共患病情況(急性呼吸道疾病、糖尿病、高脂血症等)。

但該研究也有一些局限,例如,只知道哪些研究對象進行了HP根除治療,不知道治療效果如何;缺乏組織病理學和內窺鏡檢查方面的數據;以使用其他藥物的對象作為對照,可能無法代表一般人群;回顧性研究無法得出因果關聯。

總之,研究發現,不管是否接受過HP根除治療,長期使用PPI與胃癌風險升高有關,提示大家用藥需謹慎。

參考文獻:

[1] Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A, et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut. 2016;65(5):740-748. doi:10.1136/gutjnl-2015-310376

[2] Vaezi MF, Yang YX, Howden CW. Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy. Gastroenterology. 2017;153(1):35-48. doi:10.1053/j.gastro.2017.04.047

[3] Seo SI, Park CH, You SC, Kim JY, Lee KJ, Kim J, Kim Y, Yoo JJ, Seo WW, Lee HS, Shin WG. Association between proton pump inhibitor use and gastric cancer: a population-based cohort study using two different types of nationwide databases in Korea. Gut. 2021 May 11:gutjnl-2020-323845. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323845. Epub ahead of print. PMID: 33975868.

[4] Joo MK, Park JJ, Chun HJ. Proton pump inhibitor: The dual role in gastric cancer. World J Gastroenterol. 2019;25(17):2058-2070. doi:10.3748/wjg.v25.i17.2058

[5] Jiang K, Jiang X, Wen Y, Liao L, Liu FB. Relationship between long-term use of proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: A systematic analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2019;34(11):1898-1905. doi:10.1111/jgh.14759

[6] Noto JM, Peek RM. The role of microRNAs in Helicobacter pylori pathogenesis and gastric carcinogenesis. Front Cell Infect Microbiol. 2012;1:21. Published 2012 Jan 3. doi:10.3389/fcimb.2011.00021

責任編輯丨譚碩

原標題:《Gut:有胃病的,這種藥謹慎長用!使用抑酸藥物質子泵抑製劑超過一個月,與胃癌風險升高至少137%有關丨臨床大發現》

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